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verapamil Verapamil cloridrato (Verapamil HCl) è un inibitore afflusso di ioni calcio (slow-antagonista o ioni calcio antagonista) disponibile per la somministrazione orale in compresse rivestite con film contenenti 40 mg o 120 mg di Verapamil cloridrato. La formula strutturale del Verapamil HCl è: C 27 H 38 N 2 O 4 & bull; HCl PM = 491,08 Benzeneacetonitrile, a - [3 - [[2- (3,4-dimetossifenil) etil] metilammino] propil] -3,4-dimetossi-a - (1-metiletil) cloridrato Verapamil HCl è un quasi bianco, polvere cristallina, praticamente privi di odori, con un sapore amaro. È solubile in acqua, cloroformio e metanolo. Verapamil HCl non è chimicamente correlati ad altri farmaci cardioattivi. Ingredienti inattivi includono il biossido di silicio colloidale, dibasico diidrato fosfato di calcio, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, olio minerale leggero, lauril solfato di sodio, biossido di titanio e ipromellosa. FARMACOLOGIA CLINICA Verapamil cloridrato è un inibitore influsso di ioni calcio (bloccante o ione calcio antagonisti lenta canali) che esercita i suoi effetti farmacologici modulando l'afflusso di calcio ionico attraverso la membrana cellulare della muscolatura liscia arteriosa e in conductile e contrattili cellule miocardiche. Meccanismo di azione Angina: L'esatto meccanismo di azione di Verapamil cloridrato come agente antianginosi ancora essere pienamente determinato, ma include le seguenti due meccanismi: 1. Il rilassamento e la prevenzione di spasmo coronarico: cloridrato Verapamil dilata principali arterie coronarie e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni normali e ischemici, ed è un potente inibitore di spasmo coronarico, sia spontanea o ergonovina-indotta. Questa proprietà aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio in pazienti con spasmo coronarico ed è responsabile per l'efficacia del Verapamil cloridrato in vasospastica angina instabile nonché (o variante di Prinzmetal) a riposo. Se questo effetto gioca un ruolo nel angina sforzo classica non è chiaro, ma gli studi di tolleranza esercizio non hanno mostrato un aumento nel prodotto massima di esercizio tasso pressione, una misura ampiamente accettata di utilizzazione di ossigeno. Questo suggerisce che, in generale, sollievo di spasmo o dilatazione delle arterie coronarie non è un fattore importante nella angina classica. 2. Riduzione di utilizzo di ossigeno: cloridrato Verapamil regolarmente riduce la resistenza periferica totale (post-carico) contro il quale il cuore lavora sia a riposo che ad un dato livello di esercizio fisico dilatando arteriole periferiche. Questo scarico del cuore riduce il consumo energetico del miocardio e richieste di ossigeno e spiega probabilmente l'efficacia del Verapamil cloridrato in cronica angina stabile sforzo. Aritmia: Attività elettrica attraverso il nodo AV dipende, in misura significativa, sul flusso di calcio attraverso il canale lento. Diminuendo l'afflusso di calcio, Verapamil cloridrato prolunga il periodo refrattario effettivo all'interno del nodo AV e rallenta la conduzione AV in maniera tasso legati. Questa struttura rappresenta la capacità di Verapamil cloridrato di rallentare la frequenza ventricolare nei pazienti con flutter atriale cronica o fibrillazione atriale. ritmo sinusale normale di solito non è influenzato, ma nei pazienti con sindrome del seno malato, Verapamil cloridrato può interferire con seno nodi generazione degli impulsi e può indurre arresto sinusale o blocco seno-atriale. Blocco atrioventricolare può verificarsi in pazienti senza preesistenti difetti di conduzione (vedi AVVERTENZE). Verapamil cloridrato diminuisce la frequenza degli episodi di tachicardia parossistica sopraventricolare. Verapamil cloridrato non altera il normale potenziale d'azione atriale o tempo di conduzione intraventricolare, ma in fibre atriali depresse diminuisce l'ampiezza, la velocità di depolarizzazione, e velocità di conduzione. Verapamil cloridrato può abbreviare il periodo refrattario effettivo anterograda del tratto tangenziale accessoria. L'accelerazione della frequenza ventricolare e / o fibrillazione ventricolare è stata riportata in pazienti con flutter atriale o di fibrillazione atriale e un percorso AV accessorio coesistenti in seguito alla somministrazione di Verapamil (vedi AVVERTENZE). Verapamil cloridrato ha un'azione anestetica locale che è 1,6 volte quella di procaina su base equimolare. Non è noto se questa azione è importante alle dosi somministrate all'uomo. Ipertensione essenziale: cloridrato Verapamil esercita effetti antipertensivi diminuendo la resistenza vascolare sistemica, di solito senza diminuzione ortostatica della pressione sanguigna o tachicardia riflessa; bradicardia (tasso inferiore a 50 battiti / min) è raro (1,4%). Durante l'esercizio fisico isometrico o dinamica, Verapamil cloridrato non altera la funzione cardiaca sistolica nei pazienti con funzione ventricolare normale. Verapamil cloridrato non altera i livelli sierici di calcio totale. Tuttavia, un rapporto ha suggerito che i livelli di calcio al di sopra del range di normalità possono alterare l'effetto terapeutico di Verapamil. Farmacocinetica e metabolismo: Più del 90% della dose somministrata per via orale di Verapamil cloridrato viene assorbita. A causa del rapido biotrasformazione di Verapamil durante il primo passaggio attraverso il circolo portale, biodisponibilità varia dal 20% al 35%. Le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunti da 1 a 2 ore dopo la somministrazione orale. Cronica somministrazione orale di 120 mg di Verapamil HCl ogni 6 ore determinato livelli plasmatici di Verapamil che vanno da 125 a 400 ng / ml, con valori più elevati segnalate occasionalmente. Una correlazione lineare tra la dose somministrata Verapamil e esiste livelli plasmatici di Verapamil. Nessuna relazione è stata stabilita tra la concentrazione plasmatica di Verapamil e una riduzione della pressione arteriosa. Ai primi di titolazione della dose con Verapamil, esiste una relazione tra la concentrazione plasmatica Verapamil e prolungamento dell'intervallo PR. Tuttavia, durante la somministrazione cronica questo rapporto potrebbe scomparire. L'eliminazione emivita media in studi monodose variava da 2,8 a 7,4 ore. In questi stessi studi, dopo la somministrazione ripetitiva, il tempo di dimezzamento è aumentato a un range da 4,5 a 12,0 ore (dopo meno di 10 dosi consecutive dato 6 ore di distanza). Emivita di Verapamil può aumentare durante la titolazione. L'invecchiamento può influenzare la farmacocinetica di Verapamil. L'emivita di eliminazione può essere prolungata nei pazienti anziani. Negli uomini sani, somministrato per via orale Verapamil HCl viene ampiamente metabolizzato nel fegato. Dodici sono stati identificati metaboliti nel plasma; tutti tranne norVerapamil sono presenti solo in tracce. NorVerapamil può raggiungere concentrazioni plasmatiche allo steady-state approssimativamente uguali a quelli di Verapamil sé. L'attività cardiovascolare di norVerapamil sembra essere circa il 20% di quella del Verapamil. Circa il 70% della dose somministrata è escreto sotto forma di metaboliti nelle urine e il 16% o più nelle feci entro 5 giorni. Circa il 3% al 4% viene escreto nelle urine come farmaco immodificato. Circa il 90% è legato alle proteine plasmatiche. Nei pazienti con insufficienza epatica, il metabolismo è in ritardo e emivita di eliminazione prolungata fino a 14 a 16 ore (vedi PRECAUZIONI); il volume di distribuzione è aumentata e clearance plasmatica ridotta a circa il 30% del normale. valori di clearance Verapamil suggeriscono che i pazienti con disfunzione epatica può raggiungere concentrazioni plasmatiche Verapamil terapeutiche con un terzo della dose giornaliera per via orale necessario per i pazienti con funzione epatica normale. Dopo quattro settimane di somministrazione orale (120 mg q. i.d.), i livelli di verapamil e norVerapamil sono stati notati nel liquido cerebrospinale con coefficiente di ripartizione stimata di 0,06 per Verapamil e 0,04 per norVerapamil. Emodinamica e il metabolismo del miocardio: cloridrato Verapamil riduce il postcarico e la contrattilità miocardica. Migliorata la funzione diastolica del ventricolo sinistro nei pazienti con idiopatica ipertrofica subaortica stenosi (IHSS) e quelli con malattia coronarica è stato osservato anche con la terapia cloridrato Verapamil. Nella maggior parte dei pazienti, inclusi quelli con malattia cardiaca organica, l'azione inotropa negativa del Verapamil cloridrato si contrappone la riduzione del post-carico, e l'indice cardiaco non è generalmente ridotta. Tuttavia, nei pazienti con grave disfunzione ventricolare sinistra (per esempio, pressione di cuneo polmonare superiore a 20 mm Hg o frazione di eiezione inferiore al 30%), o nei pazienti che assumono agenti beta-bloccanti adrenergici o altri farmaci cardiodepressivo, potrebbe verificarsi un deterioramento della funzione ventricolare (vedi PRECAUZIONI , interazioni farmacologiche). La funzione polmonare: Verapamil cloridrato non induce broncocostrizione e, di conseguenza, non alterare la funzione ventilatoria. INDICAZIONI E USO Verapamil cloridrato compresse USP è indicato per il trattamento delle seguenti: 1.Angina a riposo tra cui: - Vasospastic (Variante di Prinzmetal) angina instabile (in crescendo, pre-infarto) angina angina stabile 2.Chronic (classico angina sforzo-associato) associazione 1.In con digitale per il controllo della frequenza ventricolare a riposo e durante lo stress nei pazienti con flutter atriale cronica e / o fibrillazione atriale (vedi AVVERTENZE: tratto bypass accessorio) 2.Prophylaxis di ripetitivo tachicardia sopraventricolare parossistica cloridrato Verapamil è indicato per il trattamento dell'ipertensione, per abbassare la pressione sanguigna. L'abbassamento della pressione arteriosa riduce il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali, soprattutto ictus e infarti del miocardio. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati di farmaci antipertensivi tra una vasta gamma di classi farmacologiche, tra cui questo farmaco. Controllo di alta pressione sanguigna dovrebbe essere parte di una gestione completa rischio cardiovascolare, tra cui, se del caso, il controllo dei lipidi, la gestione del diabete, la terapia antitrombotica, la cessazione del fumo, esercizio fisico, e l'assunzione di sodio limitato. Molti pazienti richiedono più di un farmaco per raggiungere gli obiettivi di pressione sanguigna. Per consigli specifici su obiettivi e di gestione, vedere pubblicato linee guida, come quelle della pressione sanguigna alta Nazionale Comitato di programma di formazione congiunta nazionale per la prevenzione, rilevazione, valutazione e il trattamento di alta pressione sanguigna (JNC). Numerosi farmaci antiipertensivi, da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione, hanno dimostrato in studi randomizzati e controllati per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare, e si può concludere che si tratta di riduzione della pressione del sangue, e non qualche altra proprietà farmacologica i farmaci, che è in gran parte responsabile di quei benefici. Il più grande e costante beneficio di outcome cardiovascolare è stata una riduzione del rischio di ictus, ma riduzioni di infarto miocardico e di mortalità cardiovascolare anche essere stato visto regolarmente. sistolica elevata o pressione diastolica cause aumento del rischio cardiovascolare, e l'aumento del rischio assoluto per mmHg è superiore alle più alte pressioni sanguigne, in modo che anche modeste riduzioni di ipertensione severa in grado di fornire notevoli benefici. riduzione del rischio relativo di riduzione della pressione sanguigna è simile tra le popolazioni con diversi rischio assoluto, in modo che il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti che sono a più alto indipendenti rischio di loro ipertensione (ad esempio, i pazienti con diabete o iperlipidemia), e tali pazienti ci si aspetterebbe di beneficiare di un trattamento più aggressivo per un obiettivo pressione sanguigna più bassa. Alcuni farmaci antipertensivi hanno effetti della pressione sanguigna più piccoli (come monoterapia) in pazienti di razza nera, e molti farmaci antipertensivi avere indicazioni e gli effetti (ad esempio su angina, insufficienza cardiaca, o nefropatia diabetica) approvati supplementari. Queste considerazioni possono Guida alla scelta della terapia. CONTROINDICAZIONI compresse Verapamil HCl sono controindicati in: 1.Severe disfunzione ventricolare sinistra (vedi AVVERTENZE) 2.Hypotension (pressione sistolica inferiore a 90 mm Hg) o shock cardiogeno sindrome del seno 3.Sick (ad eccezione dei pazienti con un pacemaker ventricolare artificiale funzionante) 4.Second-o blocco AV di terzo grado (tranne che in pazienti con un pacemaker ventricolare artificiale funzionante) 5.Patients con flutter atriale o di fibrillazione atriale e un tratto accessorio di bypass (ad esempio di Wolff-Parkinson-White, sindrome di Lown-Ganong-Levine) (vedere Avvertenze) 6.Patients con nota ipersensibilità al Verapamil cloridrato AVVERTENZE Insufficienza cardiaca: Verapamil ha un effetto inotropo negativo, che nella maggior parte dei pazienti è compensata dalla sua riduzione del post-carico (diminuzione della resistenza vascolare sistemica) proprietà senza una perdita di valore netto di prestazioni ventricolare. Nell'esperienza clinica con 4.954 pazienti, 87 (1,8%) hanno sviluppato insufficienza cardiaca congestizia o edema polmonare. Verapamil deve essere evitato in pazienti con grave disfunzione ventricolare sinistra (ad esempio, la frazione di eiezione inferiore al 30%) o da moderati a gravi sintomi di insufficienza cardiaca e nei pazienti con qualsiasi grado di disfunzione ventricolare se stanno assumendo un inibitore dei beta-adrenergici (vedi precauzioni, interazioni farmacologiche). I pazienti con disfunzione ventricolare più lieve dovrebbero, se possibile, essere controllati con dosi ottimali di digitale e / o diuretici prima del trattamento Verapamil. (interazioni di nota con digossina sotto PRECAUZIONI) L'ipotensione: Di tanto in tanto, l'azione farmacologica di Verapamil può produrre una diminuzione della pressione arteriosa al di sotto dei livelli normali, che possono provocare vertigini o ipotensione sintomatica. L'incidenza di ipotensione osservata in 4.954 pazienti arruolati negli studi clinici è stata del 2,5%. Nei pazienti ipertesi, diminuzioni della pressione arteriosa di sotto della norma sono insoliti. tilt test-tavolo (60 gradi) non era in grado di indurre l'ipotensione ortostatica. Sono stati segnalati aumenti delle transaminasi con e senza aumenti concomitanti della fosfatasi alcalina e bilirubina: aumento degli enzimi epatici. Tali prospetti sono stati talvolta transitori e possono scomparire anche con il trattamento continuato Verapamil. Diversi casi di danno epatocellulare correlato al Verapamil sono state dimostrate da rechallenge; la metà di questi ha avuto sintomi clinici (malessere, febbre e dolore al quadrante superiore o / destra), oltre a un'altezza di SGOT, SGPT e della fosfatasi alcalina. monitoraggio periodico della funzione epatica in pazienti trattati con Verapamil è quindi prudente. Accessori tratto bypass (Wolff-Parkinson-White o Lown-Ganong-Levine): Alcuni pazienti con parossistica e / o fibrillazione atriale cronica o flutter atriale e una via accessoria AV coesistenti hanno sviluppato una maggiore conduzione anterograda attraverso la via accessoria bypassando il nodo AV, producendo una risposta ventricolare molto rapida o fibrillazione ventricolare che riceve endovenosa Verapamil (o digitalici). Anche se non è stato stabilito un rischio di questo che si verificano con Verapamil per via orale, questi pazienti trattati con Verapamil per via orale possono essere a rischio e il suo uso in questi pazienti è controindicato (vedere CONTROINDICAZIONI). Il trattamento è di solito DC-cardioversione. La cardioversione è stata utilizzata in modo sicuro ed efficace dopo orale cloridrato Verapamil. Blocco atrioventricolare: L'effetto del Verapamil sulla conduzione AV e il nodo SA può causare asintomatica blocco di primo grado AV e bradicardia transitoria, talvolta accompagnata da ritmi di scappamento nodali. prolungamento PR-interval è correlato con concentrazioni plasmatiche Verapamil soprattutto durante la fase di titolazione precoce della terapia. più elevati gradi di blocco AV, tuttavia, erano raramente (0,8%) hanno osservato. Contrassegnato blocco di primo grado o di sviluppo progressivo di blocco AV di secondo o terzo grado richiede una riduzione del dosaggio o, in rari casi, l'interruzione del Verapamil HCl e istituzione di una terapia appropriata, a seconda della situazione clinica. I pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (IHSS): In 120 pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (la maggior parte di essi refrattari o intolleranti al propranololo) che hanno ricevuto la terapia con Verapamil a dosi fino a 720 mg / die, una varietà di effetti avversi gravi sono stati osservati. Tre pazienti sono morti in edema polmonare; tutti avevano gravi sinistra ostruzione del flusso ventricolare e una storia passata di disfunzione ventricolare sinistra. Altri otto pazienti avevano edema polmonare e / o grave ipotensione; anormalmente alta (maggiore di 20 mm Hg) pressione polmonare cuneo e un'ostruzione marcata efflusso del ventricolo sinistro erano presenti nella maggior parte di questi pazienti. La somministrazione concomitante di chinidina (vedere PRECAUZIONI, interazioni farmacologiche) ha preceduto la grave ipotensione in 3 degli 8 pazienti (2 dei quali hanno sviluppato edema polmonare). Bradicardia sinusale si è verificata nel 11% dei pazienti, blocco AV di secondo grado a 4%, e arresto sinusale nel 2%. Va apprezzato il fatto che questo gruppo di pazienti ha avuto una grave malattia con un alto tasso di mortalità. La maggior parte degli effetti negativi risposto bene alla riduzione della dose, e solo raramente ha fatto uso Verapamil deve essere interrotto. PRECAUZIONI Generale Uso in pazienti con compromissione della funzionalità epatica: Poiché Verapamil è altamente metabolizzato dal fegato, dovrebbe essere somministrata con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. disfunzione epatica grave prolunga l'emivita di eliminazione di Verapamil a circa 14 a 16 ore; di conseguenza, circa il 30% della dose somministrata a pazienti con normale funzione epatica deve essere somministrato a questi pazienti. un attento monitoraggio per il prolungamento anomalo dell'intervallo PR o altri segni di effetti farmacologici eccessivi (vedi SOVRADOSAGGIO) deve essere effettuata. Uso in pazienti con (diminuzione) trasmissione neuromuscolare attenuato: E 'stato riportato che Verapamil diminuisce trasmissione neuromuscolare in pazienti affetti da distrofia muscolare di Duchenne, e che Verapamil prolunga recupero dal blocco neuromuscolare agente vecuronio, e provoca un peggioramento della miastenia gravis. Potrebbe essere necessario diminuire il dosaggio di Verapamil quando viene somministrato a pazienti con trasmissione neuromuscolare attenuata. Uso in pazienti con compromissione della funzionalità renale: Circa il 70% della dose somministrata di Verapamil è escreto sotto forma di metaboliti nelle urine. Verapamil non viene rimosso per emodialisi. Fino a quando saranno disponibili ulteriori dati, Verapamil deve essere somministrata con cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per il prolungamento anomalo dell'intervallo PR o altri segni di sovradosaggio (vedi SOVRADOSAGGIO). Interazioni farmacologiche Citocromo induttori / inibitori: Studi in vitro indicano che metabolici Verapamil è metabolizzata dal citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. interazioni clinicamente significative sono state riportate con inibitori del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, ritonavir) causando aumento dei livelli plasmatici di Verapamil mentre induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina) hanno causato un abbassamento dei livelli plasmatici di Verapamil. HMG-CoA reduttasi: L'uso di inibitori della HMG-CoA reduttasi che sono substrati del CYP3A4 in combinazione con Verapamil è stato associato a casi di miopatia / rabdomiolisi. La co-somministrazione di dosi ripetute di 10 mg di Verapamil con simvastatina 80 mg ha determinato l'esposizione alla simvastatina 2,5 volte che a seguito simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina in pazienti Verapamil a 10 mg al giorno. Limitare la dose giornaliera di lovastatina a 40 mg. Lower iniziali e di mantenimento dosi di altri substrati del CYP3A4 (ad esempio atorvastatina) possono essere richiesti Verapamil può aumentare la concentrazione plasmatica di questi farmaci. Aspirina: In alcuni casi segnalati, la co-somministrazione di Verapamil con l'aspirina ha portato ad un aumento del tempo di sanguinamento maggiore rispetto a quanto osservato con l'aspirina da sola. Il succo di pompelmo: Il succo di pompelmo può aumentare i livelli plasmatici di Verapamil. Alcol: Verapamil può aumentare le concentrazioni di alcol nel sangue e prolungare i suoi effetti. I beta-bloccanti: studi controllati in un piccolo numero di pazienti suggeriscono che l'uso concomitante di Verapamil cloridrato e agenti beta-bloccanti adrenergici per via orale può essere utile in alcuni pazienti con angina cronica stabile o ipertensione, ma le informazioni disponibili non sono sufficienti per prevedere con sicurezza il effetti del trattamento concomitante in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra o anomalie della conduzione cardiaca. La terapia concomitante con beta-bloccanti e Verapamil può causare additivi effetti negativi sulla frequenza cardiaca, la conduzione atrio-ventricolare e / o contrattilità cardiaca. In uno studio condotto su 15 pazienti trattati con alte dosi di propranololo (dose media: 480 mg / die; gamma: 160 a 1.280 mg / die) per angina grave, con preservata funzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione superiore al 35%), l'emodinamica effetti della terapia aggiuntiva con Verapamil HCl sono stati valutati con metodi invasivi. L'aggiunta di Verapamil ad alte dosi di beta-bloccanti indotto modesti inotropi e cronotropi effetti negativi che non erano abbastanza gravi da limitare a breve termine (48 ore) la terapia di combinazione in questo studio. Questi effetti cardiodepressivo modesti persistevano per più di 6, ma meno di 30 ore dopo l'interruzione brusca di beta-bloccanti e sono strettamente correlati ai livelli plasmatici di propranololo. L'interazione / beta-bloccante primaria Verapamil in questo studio sembra essere emodinamica, piuttosto che elettrofisiologico. In altri studi, Verapamil non ha generalmente indotto significativo inotropo negativo, cronotropi, o gli effetti dromotropo in pazienti con funzione ventricolare sinistra preservata la ricezione di dosi basse o moderate di propranololo (inferiore o uguale a 320 mg / die); in alcuni pazienti, tuttavia, la terapia combinata ha prodotto tali effetti. Pertanto, se si utilizza la terapia combinata, stretto controllo dello stato clinico dovrebbe essere effettuato. La terapia combinata di solito dovrebbe essere evitato nei pazienti con anomalie della conduzione atrioventricolare e quelli con funzione ventricolare sinistra depressa. bradicardia asintomatica (36 battiti / min) con un pacemaker atriale errante è stata osservata in un paziente trattato con timololo concomitante (un bloccante beta-adrenergici) collirio e Verapamil orale. Una diminuzione metoprololo e propranololo gioco è stato osservato quando entrambi i farmaci è somministrato in concomitanza con Verapamil. Un effetto variabile è visto quando Verapamil e atenololo è stata data insieme. Digitalis: uso clinico del Verapamil nei pazienti digitalizzati ha mostrato la combinazione di essere ben tollerata se le dosi di digossina siano regolati correttamente. Tuttavia, il trattamento cronico Verapamil può aumentare i livelli sierici di digossina dal 50% al 75% durante la prima settimana di trattamento, e ciò può causare tossicità da digitale. In pazienti con cirrosi epatica, l'influenza di Verapamil sulla cinetica di digossina viene ingrandita. Verapamil può ridurre la clearance corporea totale e la clearance extrarenali della digitossina del 27% e del 29% rispettivamente. Manutenzione e digitalizzazione dosi devono essere ridotte quando Verapamil è somministrato, e il paziente deve essere rivalutati per evitare un eccesso di o sotto-digitalizzazione. Ogni volta che un eccesso di digitalizzazione si sospetta, la dose giornaliera di digitale deve essere ridotta o temporaneamente interrotto. Con la sospensione d'uso cloridrato Verapamil, il paziente deve essere rivalutato per evitare sotto-digitalizzazione. antipertensivi: Verapamil somministrato in concomitanza con farmaci antipertensivi orali (ad esempio vasodilatatori, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, diuretici, beta-bloccanti) di solito hanno un effetto additivo sulla riduzione della pressione arteriosa. I pazienti che ricevono queste associazioni devono essere adeguatamente monitorati. I farmaci che attenuano funzione alfa-adrenergici con Verapamil può comportare una riduzione della pressione arteriosa eccessivo in alcuni pazienti. Tale effetto è stato osservato in uno studio in seguito alla somministrazione concomitante di verapamil e prazosina. Disopiramide: Fino a quando si ottengono i dati sulle possibili interazioni fra verapamil e disopiramide, disopiramide non deve essere somministrato entro 48 ore prima o 24 ore dopo la somministrazione Verapamil. Flecainide: Uno studio in volontari sani ha dimostrato che la somministrazione concomitante di flecainide e Verapamil può avere effetti additivi sulla contrattilità miocardica, conduzione AV, e ripolarizzazione. La terapia concomitante con flecainide e Verapamil può causare additivo effetto inotropo negativo e prolungamento della conduzione atrioventricolare. Chinidina: In un piccolo numero di pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (IHSS), l'uso concomitante di Verapamil e chinidina provocato ipotensione significativa. Fino a quando si ottengono ulteriori dati, la terapia combinata di verapamil e chinidina nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica dovrebbero probabilmente essere evitate. Gli effetti elettrofisiologici di chinidina e verapamil sulla conduzione AV sono stati studiati in 8 pazienti. Verapamil neutralizzata significativamente gli effetti di chinidina sulla conduzione AV. C'è stato un rapporto di aumento dei livelli di chinidina durante la terapia con Verapamil. Nitrati: Verapamil è stato somministrato in associazione con nitrati a breve e lunga durata d'azione senza interazioni farmacologiche indesiderate. Il profilo farmacologico di entrambi i farmaci e l'esperienza clinica suggeriscono interazioni benefiche. Cimetidina: L'interazione tra cimetidina e cronicamente somministrato Verapamil non è stato studiato. risultati variabili sulla clearance sono stati ottenuti in studi acuti di volontari sani; clearance di Verapamil era o ridotta o invariato. Litio: Aumento della sensibilità agli effetti del litio (neurotossicità) è stata osservata durante la terapia Verapamil-litio concomitante; livelli di litio sono stati osservati volte ad aumentare, a volte per diminuire, e talvolta essere invariato. I pazienti che ricevono entrambi i farmaci devono essere attentamente monitorati. Carbamazepina: la terapia Verapamil può aumentare le concentrazioni di carbamazepina durante la terapia combinata. Questo può produrre effetti collaterali come la carbamazepina diplopia, mal di testa, atassia, o vertigini. Rifampicina: La terapia con rifampicina, possono ridurre notevolmente orale biodisponibilità Verapamil. Fenobarbital: terapia Phenobarbital può aumentare Verapamil spazio. Ciclosporina: La terapia Verapamil può aumentare i livelli sierici di ciclosporina. Teofillina: Verapamil può inibire la clearance e aumentare i livelli plasmatici di teofillina. anestetici per inalazione: Esperimenti su animali hanno dimostrato che anestetici inalatori deprimono l'attività cardiovascolare diminuendo il movimento verso l'interno di ioni calcio. Quando viene utilizzato in concomitanza, anestetici per inalazione e calcio antagonisti, come il Verapamil, devono ogni essere titolati con attenzione per evitare un eccessivo depressione cardiovascolare. Bloccanti neuromuscolari: I dati clinici e studi su animali suggeriscono che Verapamil può potenziare l'attività degli agenti bloccanti neuromuscolari (curaro-come e depolarizzanti). Può essere necessario ridurre la dose di Verapamil e / o la dose di agente di blocco neuromuscolare quando i farmaci vengono somministrati contemporaneamente. Telitromicina: ipotensione e bradiaritmie sono stati osservati nei pazienti trattati con telitromicina concomitante, un antibiotico della classe ketolide. Clonidina: bradicardia sinusale con conseguente inserimento ospedalizzazione e pacemaker è stata riportata in associazione con l'uso della clonidina in concomitanza con Verapamil. Monitor della frequenza cardiaca nei pazienti trattati con Verapamil e concomitante clonidina. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Uno studio di tossicità di 18 mesi nei ratti, a un multiplo basso (6 volte) della dose massima raccomandata nell'uomo, e non la dose massima tollerata, non suggerire un potenziale oncogeno. Non c'è stata evidenza di un potenziale cancerogeno di Verapamil somministrate con la dieta dei ratti per due anni alle dosi di 10, 35 e 120 mg / kg / die o approssimativamente 1, 3,5, e 12 volte, rispettivamente, la massima giornaliera raccomandata umana dose (480 mg / die o 9,6 mg / kg / giorno). Verapamil non è risultato mutageno nel test di Ames in 5 ceppi di test a 3 mg per piastra con o senza attivazione metabolica. Studi nei ratti femmine a dosi dietetiche giornaliere fino a 5,5 volte (55 mg / kg / giorno) la dose massima raccomandata nell'uomo non ha mostrato ridotta fertilità. Effetti sulla fertilità maschile non sono stati determinati. Gravidanza Studi sulla riproduzione Gravidanza Categoria C. sono stati condotti in conigli e ratti a dosi orali fino a 1,5 (15 mg / kg / die) e 6 (60 mg / kg / giorno) volte la dose giornaliera orale umana, rispettivamente, e hanno rivelato alcuna evidenza di teratogenicità. Nel ratto, tuttavia, questo multiplo della dose umana era embriocida e ritardato la crescita e lo sviluppo fetale, probabilmente a causa di effetti avversi materni riflette in una riduzione del peso delle dighe. Questa dose orale è stato anche dimostrato di causare ipotensione nei ratti. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario. Verapamil attraversa la barriera placentare e può essere rilevata nel sangue vena ombelicale al momento del parto. Travaglio e parto Non è noto se l'uso di Verapamil durante il travaglio o la consegna è immediato o ritardato gli effetti negativi sul feto, o se si prolunga la durata del travaglio o aumenta la necessità di forcipe o altri interventi ostetrici. Tali esperienze negative non sono stati riportati in letteratura, nonostante una lunga storia di utilizzo di Verapamil in Europa nel trattamento degli effetti collaterali cardiaci di agenti agonisti beta-adrenergici utilizzati per trattare parto prematuro. Le madri che allattano Verapamil è escreto nel latte umano. A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti da Verapamil, l'allattamento deve essere interrotto durante Verapamil è somministrato. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia in pazienti pediatrici non sono state stabilite. ANIMALI Pharmacology & amp; o in tossicologia In studi di tossicologia animale croniche, Verapamil causato lenticolare e / o linea di sutura cambia a 30 mg / kg / die o superiori, e la cataratta Frank al 62,5 mg / kg / giorno o superiore nel cane beagle ma non nel ratto. Lo sviluppo di cataratta a causa di Verapamil non è stato segnalato nell'uomo. REAZIONI AVVERSE Reazioni avverse gravi sono rari quando la terapia cloridrato Verapamil viene iniziata con la titolazione della dose verso l'alto all'interno la dose giornaliera unica e totale raccomandata. Vedi AVVERTENZE per la discussione di insufficienza cardiaca, ipotensione, aumento degli enzimi epatici, blocco AV, e rapida risposta ventricolare. Reversibile (con l'interruzione del Verapamil) non ostruttiva, ileo paralitico è stato raramente riportati in associazione con l'uso di Verapamil. Le seguenti reazioni somministrato per via orale Verapamil è verificato a tassi superiori al 1,0% o si è verificato a tassi più bassi, ma è apparso chiaramente correlate al farmaco in studi clinici condotti in 4.954 pazienti: Negli studi clinici relativi al controllo della risposta ventricolare nei pazienti digitalizzati che avevano fibrillazione atriale o flutter, frequenze ventricolari inferiori a 50 a riposo si è verificato nel 15% dei pazienti e ipotensione asintomatica si sono verificati nel 5% dei pazienti. Le seguenti reazioni, riportate nel 1,0% o meno dei pazienti, si sono verificati in condizioni (prove aperte, marketing), dove una relazione causale è incerto; sono elencati per avvisare il medico per una possibile relazione: Cardiovascolari: angina pectoris, la dissociazione atrioventricolare, dolore toracico, claudicatio, infarto miocardico, palpitazioni, porpora (vasculite), sincope. Sistema digestivo. diarrea, secchezza delle fauci, disturbi gastrointestinali, iperplasia gengivale. Ematico e linfatico: ecchimosi o lividi. Sistema nervoso: accidenti cerebrovascolari, confusione, disturbi dell'equilibrio, insonnia, crampi muscolari, parestesie, sintomi psicotici, tremore, sonnolenza, sintomi extrapiramidali. Pelle: artralgia e rash, esantema, perdita di capelli, ipercheratosi, macule, sudorazione, orticaria, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme. di senso: visione offuscata, tinnito. Urogenitale: ginecomastia, galattorrea / iperprolattinemia, aumento della minzione, le mestruazioni 'fiacchi, l'impotenza. Il trattamento delle reazioni avverse cardiovascolari acuti: La frequenza delle reazioni avverse cardiovascolari che richiedono una terapia è rara; quindi, esperienza con il loro trattamento è limitata. Ogni volta che ipotensione grave o blocco AV completo si verifica in seguito a somministrazione orale di Verapamil, le adeguate misure di emergenza devono essere applicate immediatamente; per esempio. somministrato per via endovenosa bitartrato norepinefrina, atropina solfato, isoproterenolo HCl (tutti in dosi usuali), o gluconato di calcio (soluzione al 10%). Nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (IHSS), alfa e non ;;; agenti adrenergici (fenilefrina HCl, metaraminolo bitartrato o metoxamina HCl) dovrebbe essere utilizzato per mantenere la pressione del sangue, e isoproterenolo e noradrenalina dovrebbe essere evitato. Se ulteriore sostegno è necessario, dopamina HCl o dobutamina HCl possono essere somministrati. trattamento vero e proprio e il dosaggio dovrebbe dipendere dalla gravità della situazione clinica e il giudizio e l'esperienza del medico curante. SOVRADOSAGGIO Trattare tutti i casi di overdose Verapamil come serio e mantenere l'osservazione per almeno 48 ore (in particolare Verapamil cloridrato compresse SR), preferibilmente sotto cure ospedaliere continua. conseguenze farmacodinamica ritardati possono verificarsi con la formulazione a rilascio prolungato. Verapamil è noto per diminuire il tempo di transito intestinale. Il trattamento del sovradosaggio deve essere di supporto. Beta-adrenergici stimolazione o la somministrazione parenterale di soluzioni di calcio può aumentare il flusso di ioni calcio attraverso il canale lento e sono stati utilizzati in modo efficace nel trattamento di sovradosaggio intenzionale con Verapamil. In alcuni casi segnalati, sovradosaggio con bloccanti dei canali del calcio è stata associata ad ipotensione e bradicardia, inizialmente refrattari alla atropina, ma diventare più sensibili a questo trattamento, quando i pazienti hanno ricevuto dosi elevate (vicino a 1 grammo / ora per più di 24 ore) di Cloruro di calcio. Verapamil non può essere rimosso con l'emodialisi. Clinicamente reazioni ipotensive significativi o blocco AV di alto grado dovrebbero essere trattati con agenti vasopressori o stimolazione cardiaca, rispettivamente. Asistolia dovrebbe essere gestito dalle misure standard, compresa la rianimazione cardiopolmonare. DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE La dose di Verapamil deve essere personalizzata per titolazione. L'utilità e la sicurezza di dosaggi superiori a 480 mg / die non sono state stabilite; Pertanto, questa dose giornaliera non deve essere superata. Dal momento che il tempo di dimezzamento di verapamil aumenta durante la somministrazione cronica, risposta massima può essere ritardata. Angina: Gli studi clinici dimostrano che la dose abituale è di 80 mg a 120 mg tre volte al giorno. Tuttavia, 40 mg tre volte al giorno può essere giustificata nei pazienti che possono avere una maggiore risposta al Verapamil (ad esempio riduzione della funzione epatica, anziani, ecc). titolazione verso l'alto dovrebbe essere basata su efficacia terapeutica e la sicurezza valutato circa otto ore dopo la somministrazione. Il dosaggio può essere aumentato in tutti i giorni (ad esempio pazienti con angina instabile) o intervalli settimanali fino ad ottenere una risposta clinica ottimale. Aritmie: Il dosaggio nei pazienti digitalizzati con fibrillazione atriale cronica (vedi Precauzioni) varia 240-320 mg / die in dosi frazionate (t. i.d. o q. i.d.). Il dosaggio per la profilassi di PSVT (pazienti non-digitalizzati) varia 240-480 mg / die in dosi frazionate (t. i.d. o q. i.d.). In generale, gli effetti massimi per ogni dosaggio risulteranno evidenti durante le prime 48 ore di terapia. Ipertensione essenziale: dose deve essere personalizzata mediante titolazione. La solita dose in monoterapia iniziale negli studi clinici è stata di 80 mg tre volte al giorno (240 mg / die). dosi giornaliere di 360 e 480 mg sono stati utilizzati, ma non ci sono prove che i dosaggi al di là di 360 mg forniti effetto aggiunto. Occorre prendere in considerazione di iniziare la titolazione a 40 mg tre volte al giorno nei pazienti che potrebbero rispondere a dosaggi inferiori, come gli anziani o le persone di bassa statura. Gli effetti antipertensivi di Verapamil cloridrato sono evidenti entro la prima settimana di terapia. titolazione ascendente dovrebbe essere basata su efficacia terapeutica, valutata al termine dell'intervallo di dosaggio. FORNITURA Verapamil cloridrato compresse, USP 120 mg compresse sono rotonde, concave standard bianco rivestite con film, ha segnato, con inciso "HP" sopra e "27" seguito da un lato e pianura sul retro, fornito come:
